Kontrola staničnog ciklusa, održavanje genomskog integriteta i kancerogeneza (2307)

Doc.dr. sc. Vjekoslav Dulić
naslovna izv. prof. dr. sc. Neda Slade, zn. savjetnica

(VD) CRBM-CNRS FRE2593, Montpellier, Francuska
(NS) Institut Ruđer Bošković

Razumjeti elementarne zakone kojima stanica modulira aparat kontrole stanične diobe u cilju čuvanja integriteta genoma te ulogu pozitivnih i negativnih regulatora staničnog ciklusa u diobi s posebnim naglaskom na negativnu kontrolu proliferacije koja nastaje uslijed oštećenja genoma i starenja stanice.

Uvod u stanični ciklus – otkriće glavnih regulatora stanične diobe kod nižih i viših eukariota
(zašto su Hartwell, Nurse i Hunt dobili Nobelovu nagradu 2001 godine?).
Kinaze ovisne o ciklinima (cyclin dependent kinase - Cdk) i njihova uloga u kontoli diobe DNA i mitoze– pozitivna i negativna regulacija stanične proliferacije. Inhibitori Cdk (CKI: p16Ink4a, p21Waf1, p27Kip1) i supresori tumora (pRb i p53) – kritična uloga u procesu zaustavljanja diobe stanice.
Negativna kontrola proliferacije u cilju održavanja integriteta genoma – funkcionalni odnosi između kinaza/fosfataza (ATM/ATR, Chk1/2, Cdc25) uključenih u mrežu detektora ostećenja DNA (signalizacija) i regulatora staničnog ciklusa (Cdk, CKI, p53, pRb).
Stanično starenje (senescence) kao protu-tumorska barijera: uzroci i molekularni mehanizmi
(uloga telomeraze, « checkpoint » regulatora i tumorskih supresora, p53 i pRb).

1. Analizirati osnovne mehanizame koji stoje iza kontrole stanične diobe koji uključuju i signalizacijsku mrežu putem koje stanica «odlučuje» kako će reagirati na ostećenje genoma kao i na ostale negativne signale.
2. Usporediti metode koje se koriste u izučavanju kontrole staničnog ciklusa i stanične biologije (s naglaskom na fluorescentnu mikroskopiju te imuno-biokemijske tehnike).
3. Preporučiti znanstvene publikacije za postavljanje nove hipoteze o kontroli staničnog ciklusa i stanične biologije.
4. Procijeniti relevantnost metoda za testiranje originalne hipoteze.

redovito pohađanje nastave, seminarski rad

Zbog udaljenosti, predlažem predavanja «u bloku». Mogućce kozultacije i slanje materijala preko interneta.

1. Knjiga po izboru iz opće stanične biologije, npr. «Molecular Cell Biology» Lodish, Berk.
2. Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat Rev Cancer 2009 9: 153–166.
3. Bartek J, Lukas J. DNA damage checkpoints: from initiation to recovery or adaptation. Curr Opin Cell Biol 2007 19: 238–245
4. Asghar U, Witkiewicz AK, Turner NC, Knudsen ES. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov 2015 14:130-146.
5. Hydbring P, Malumbres M, Sicinski P. Non-canonical functions of cell cycle cyclins and cyclin-dependent kinases. Nat Rev Mol Cell Biol 2016 17:280-292.
6. Shaltiel IA, Krenning L, Bruinsma W, Medema RH. The same, only different – DNA damage checkpoints and their reversal throughout the cell cycle. J Cell Sci 2015 128:607-620.
7. Hartwell, L. H. and Weinert, T. A. (1989) Checkpoints: Controls that ensure the order of cell cycle events. Science 246, 629-634.
8. Lundberg, A. S., Hahn, W. C., Gupta, P., and Weinberg, R. A. (2000). Genes involved in senescence and immortalization, Curr Opin Cell Biol 12, 705-9.

Jackson SP, Bartek J. The DNA damage response in human biology and disease. Nature, 2009, 461, 1071–107.
Sadasivam S, DeCaprio JA. The DREAM complex: master coordinator of cell cycle-dependent gene expression. Nat Rev Cancer 2013 13:585-595.
Baker DJ, Childs BG, Durik M, Wijers ME, Sieben CJ, Zhong J, Saltness RA, Jeganathan KB, Verzosa GC, Pezeshki A, Khazaie K, Miller JD, van Deursen JM. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 2016 530:184-189.

Uspješnost kolegija će evaluirati svake godine zajedničko stručno povjerenstvo Instituta Ruđer Bošković, Sveučilišta u Dubrovniku i Sveučilišta u Osijeku, a voditelji će putem ankete od polaznika dobiti informacije o primjerenosti programa i uspješnosti od strane voditeljstva.