Otpornost tumorskih stanica na terapiju (2613)

naslovna doc.dr.sc. Anamaria Brozović, znanstvena savjetnica

Institut Ruđer Bošković

Razumjeti molekularne mehanizme kojima tumorske stanice postaju otporne na terapiju, te primjenu tog bazičnog znanja u kliničkom liječenju.

Osjetljivost tumorskih stanica na terapiju određuju brojni parametri. Oni ovise o statusu same stanice (porijeklu, stupnju diferencijacije, promjenama u genomu i funkciji proteina...), te o vrsti terapije, izabranom lijeku i načinu primjene.
Prikaz ćemo tri osnovne grupe uzroka otpornosti stanica tumora na terapiju: a) otpornost vezana uz zaštitne stanične mehanizme, b) otpornost povezana sa inhibicijom apoptoze, c ) otpornost vezana uz adheziju stanica za ektracelularni matriks, odnosno na druge stanice.
Uz a): Membranski transportni proteini u regulaciji unutarstanične količine spojeva. Glutation i sa njime povezani enzimi u zaštiti stanica od oksidativnih radikala, ksenobiotika, te u održavanju redoks statusa stanica. Načini popravka oštećenja nastalih u DNA. Nuklearni enzimi topoizomeraze. Adaptacija na fizikalne i kemijske agense.
Uz b) Proces apoptoze. Signalini putevi. p53, obitelj proteina Bcl-2, kaspaze, njihovi inhibitori. NF-B. Uloga apoptoze o otpornosti na terapiju.
Uz c) Adhezija stanica. Integrini, kadherini. Signalni putevi. Protein kinaza B/Akt. GTPaze. Stanični citoskelet. Uloga međustaničnih veza i veza stanica-ekstrastanični matriks u otpornosti na terapiju.
Uz svaku cjelinu prikazivanje primjene bazičnih istraživanja u klinici.
Uz svako poglavlje bit će prikazane nove strategije liječenja tumora temeljene na novim bazičnim spoznajama.

1. Objasniti mehanizam otpornosti stanica tumora na terapiju.
2. Analizirati molekularne mehanizme otpornosti stanica tumora na terapiju.
3. Predložiti molekularne metode koje se koriste u istraživanju molekularnih mehanizama otpornosti stanica tumora na terapiju.
4. Utvrditi značenje molekularnih mehanizama otpornosti stanica tumora u personaliziranom pristupu liječenja bolesnika s tumorom.

Praćenje predavanja, sudjelovanje na vježbama, seminarski rad

1. Molecular Biology of the Cell, 6th Edition, GS Garland Science, Taylot & Francis Group, New York, 2015.
2. Assaraf YG, Brozovic A, Gonçalves AC, Jurkovicova D, Linē A, Machuqueiro M, Saponara S, Sarmento-Ribeiro AB, Xavier CPR, Vasconcelos MH. The multi-factorial nature of clinical multidrug resistance in cancer. Drug Resist Updat 2019; doi: 10.1016/j.drup.2019.100645.
3. Holohan C, Van Schaeybroeck S, Longley DB, Johnston PG. Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nature Rev Cancer 2013; 13:714-726.
4. Gottesman MM , Fojo T, Bates SE. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporter. Review. Nature Rev 2002; 2: 48-58.
5. Zaheer U, Faheem M, Qadri I, Begum N, Yassine HM, Al Thani AA, Mathew S. Expression profile of MicroRNA: An Emerging Hallmark of Cancer. Curr Pharm Des 2019; 25:642-653.
6. Filomeni G, Rotilio G, Ciriolo MR. Cell signalling and the glutathione redox system. Biochem Pharmacol 2002; 64:1057-1064.
7. Christmann M, Kaina B. Epigenetic regulation of DNA repair genes and implications for tumor therapy. Mutat Res. 2019; 780:15-28.
8. D'Arcy MS. Cell death: a review of the major forms of apoptosis, necrosis and autophagy Cell Biol Int. 2019; 43(6):582-592.
9. Green DR, Llambi F.Cell Death Signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015; 1:7(12).
10. Hamidi H, Pietilä M, Ivaska J. The complexity of integrins in cancer and new scopes for therapeutic targeting. Br J Cancer 2016; 115:1017-1023.

Dopunska (preporučena) literatura:
1. Ghosh S. Cisplatin: The first metal based anticancer drug. Bioorg Chem. 2019; 88: 102925
2. Brozovic A. The relationship between platinum drug resistance and epithelial-mesenchymal transition. Arch Toxicol. 2017; 91(2):605-619.
3. Brozovic A, Ambriović-Ristov A, Osmak M. The relationship between cisplatin-induced reactive oxygen species, glutathione, and BCL-2 and resistance to cisplatin. Crit Rev Toxicol. 2010; 40(4):347-59.
4. Brozovic A, Osmak M. Activation of mitogen-activated protein kinases by cisplatin and their role in cisplatin-resistance. Cancer Lett. 2007; 251(1):1-16.
5. Grootjans S, Vanden Berghe T, Vandenabeele P. Initiation and execution mechanisms of necroptosis: an overview. Cell Death Differ. 2017; 24:1184–95.
6. Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15:49–63.
7. Dickens LS, Powley IR, Hughes MA, MacFarlane M. The ‘complexities’ of life and death: death receptor signalling platforms. Exp Cell Res. 2012; 318:1269–77.
8. Jost PJ, Grabow S, Gray D, McKenzie MD, Nachbur U, Huang DC, et al. XIAP discriminates between type I and type II FAS-induced apoptosis. Nature. 2009; 460:1035–9.
9. Lopez J, Tait SW. Mitochondrial apoptosis: killing cancer using the enemy within. Br J Cancer. 2015; 112:957–62.
10. Shani Bialik, Santosh K. Dasari, Adi Kimchi. Autophagy-dependent cell death – where, how and why a cell eats itself to death J Cell Sci 2018; 131: jcs215152

Uspješnost kolegija će evaluirati svake godine zajedničko stručno povjerenstvo Instituta Ruđer Bošković, Sveučilišta u Dubrovniku i Sveučilišta Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku na temelju uspjeha na ispitu i anketa.