Strukturne značajke nukleinskih kiselina i organske molekule kao protumorski lijekovi (2609)

akademik Ivo Piantanida, zn. savjetnik u trajnom izboru;
dr. sc. Lidija Marija Tumir, viša znanstvena suradnica

Institut Ruđer Bošković

Razumjeti strukturne značajke nukleinskih kiselina te molekulsko prepoznavanje jedinica nukleinskih kiselina kao osnovu pristupa pronalasku protutumorskih lijekova. Upoznati metode koje se koriste za određivanje interakcija malih organskih molekula sa nukleinskim kiselinama.

Osnovne strukturne značajke DNA i RNA; kovalentne i nekovalentne interakcije u nukleinskim kiselinama. Sekundarne strukture višeg reda: trostruke i četverostruke uzvojnice. Rentgenska strukturna analiza i kompjutorski modeli nukleinskih kiselina. Molekulsko prepoznavanje jedinica nukleinskih kiselina – osnova racionalnog pristupa pronalasku protutumorskih ljekova. Prepoznavanje posebnih strukturnih motiva nukleinskih kiselina (ukosnice, izbočine), prepoznavanje jednolančanih i dvolančanih domena. Tipovi vezanja organskih molekula na nukleinske kiseline, elektrostatske interakcije, vezanje u mali i veliki utor dvostruke uzvojnice, interkaliranje. Primjeri molekula koje se vežu u utore dvostruke uzvojnice (groove binders). Interkalatori, primjeri klasičnih, neklasičnih i bisinterkalatora. Kratki pregled uobičajenih eksperimentalnih metoda u istraživanju interakcija malih organskih molekula sa sintetskim i prirodnim DNA i RNA polinukleotidima: spektroskopske metode (UV, fluorescencija, NMR), termička denaturacija dvostruke uzvojnice, mikrokalorimetrija. Mogućnosti i primjeri racionalnog pristupa dizajnu novih lijekova temeljem prepoznavanja strukturnih značajki i sekvencija nukleinskih kiselina: RNA meta u dizajnu novih antiviralnih lijekova; bleomycini; dizajn organskih molekula za vezanje na HIV RNA; inhibitori Tat-TAR interakcija; novi platinski antitumorski ljekovi; dikationski antimikrobni agensi koji se vežu u DNA utor; interkaliranje i citotoksičnost; novi ljekovi na bazi inhibicije DNA topoizomeraza.
Eksperimentalni rad: određivanje konstanti i načina vezanja izabranih molekula na polinukleotide primjenom UV i fluorescencijske spektroskopije i termalne denaturacije. Primjeri analiza kompleksnih sustava multivarijantnom regresijskom metodom (ligand, DNA / RNA i više njihovih različitih istovremeno prisutnih kompleksa).

1. Analizirati dizajn novih protutumorskih i protuviralnih lijekova temeljem prepoznavanja strukturnih značajki DNA i RNA.
2. Utvrditi osnovne principe rada niza metoda za ispitivanje interakcija lijekova s DNA i RNA.
3. Preispitati prednosti i nedostatke lijekova koji djeluju preko DNA/RNA na osnovu relevantnih literaturnih navoda.
4. Predložiti izvođenje osnovnih eksperimenata određivanja interakcija u izoliranim lijek-DNA ili RNA sustavima.

Da bi uspješno savladao ciljeve ovog predmeta student treba redovito pohađati nastavu i pratiti literaturu iz područja.

Bischoff, G., and Hoffmann, S. (2002) DNA-Binding of Drugs Used in Medicinal Therapies, Curr Med Chem 9, 321-348.
Small Molecule DNA and RNA Binders, Vol. I and II; M. Demeunynck, C. Bailly and W. D. Wilson ED.’s, Wiley-VHC, 2002.
W. Saenger, “Principles of Nucleic Acid Structure, Springer-Verlag, 1984.
E. García-España, I. Piantanida, H-J Schneider,; Book Series: Monographs in Supramolecular Chemistry Volume: 13, Supramolecular systems in biomedical fields / Chapter 8: Nucleic acids as supramolecular targets; Hans-Jörg Schneider (Ed.).; London : Royal Society of Chemistry, 2013. pp. 213-259.
P. B. Dervan “Molecular Recognition of DNA by Small Molecules, Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 2215-2235.
R. M. Wadkins, Targeting DNA Secondary Structures, Curr. Med. Chem. , 2000, 7, 1-15.
C. Bailly, Topoisomerase I Poisons and Supresors as Anticancer Drugs. Curr. Med. Chem. , 2000, 7, 39-58.

J. Matić, L.-M. Tumir, M. Radić Stojković, I. Piantanida, “Advances in peptide-based DNA/RNA-intercalators” Curr. Protein & Peptide Sci. 17 (2016) 127-134.
L.-M. Tumir, M. Radić Stojković, I. Piantanida; “Come-back of phenanthridine and phenanthridinium derivatives in 21st century”, Beilstein J. Org. Chem. 10, (2014), 2930–2954.
Ali, A., and Bhattacharya, S. DNA binders in clinical trials and chemotherapy, Bioorg. Med. Chem. 22, (2014) 4506–4521
L.-M. Tumir, I. Piantanida; “Recognition of Single Stranded and Double Stranded DNA/RNA Sequences in Aqueous Medium by Small Bis-Aromatic Derivatives”, Mini-Rev. in Med. Chem., 10 (2010) 299-308

Provjera razumijevanja dobivenih informacija, načina prezentacije i opsega usvojenog gradiva korištenjem upitnika na kraju predavanja predmeta.
Rasprave sa studentima i kolegama.
Uspješnost kolegija će evaluirati svake godine voditeljstvo studija i zajedničko stručno povjerenstvo ustanova nositelja studija.